Rimegepant ягона антагонисти ретсепторҳои CGRP дар ҷаҳон аст, ки аз технологияи патентшудаи ҳабҳои парокандакунандаи даҳонӣ истифода мебарад ва аввалин дору дар ҷаҳон аст, ки метавонад ҳам барои табобат ва ҳам барои пешгирии ҳамлаҳои шадиди мигрен истифода шавад.
27 феврали соли 2020, Идораи озуқаворӣ ва дорувори ИМА (FDA) фурӯши лавҳаҳои паникол сулфати ремдесивирро таҳти номи бренди Nurtec® ODT тасдиқ кард.
То имрӯз, роҳҳои асосии синтетикии ремепирид ду роҳе мебошанд, ки истеҳсолкунандаи аслӣ, Bristol-Myers Squibb, бо истифода аз (6S,9R)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H- ошкор кардааст.сиклогептатриенепиридин-5-он (пайвастагии 1) ҳамчун маводи ибтидоӣ.
Роҳи 1: Ремегапан тавассути реаксияи шашмарҳилаӣ омода карда мешавад, ки дар баробари дигар чизҳо, аз ҷумла: коҳиши гурӯҳи кетон бо борогидриди натрий, хлоркунии гурӯҳи гидроксил бо трифенилфосфин ва N-хлорсукцинимид, иваз кардани атоми хлор бо азиди натрий, десиликонизатсия бо фториди тетрабутиламмоний, пайвастшавӣ ва коҳиши гурӯҳи азид бо триметилфосфинро дар бар мегирад. Роҳ дар зер нишон дода шудааст (Расми 3):
Роҳи 2: Бо истифода аз пайвастагии 1 ҳамчун маводи ибтидоӣ, ремепам дар се марҳила синтез карда мешавад (реаксияи як марҳилавии тетраизопропоксититан, алюминий ва палладий бо карбон барои ҳосил кардани мобайнии калидӣ 2a, безараргардонӣ барои ҳосил кардани мобайнии калидӣ 2b ва пайвастшавӣ). Роҳ дар зер нишон дода шудааст (Расми 4):
Тавре ки аз формулаи сохторӣ дида мешавад, молекулаи компоненти фаъоли дорусозии Ремегапан се маркази хиралӣ дорад. Эҷоди аминҳои хиралӣ дар мавқеи 5-уми сиклогептан барои афзоиши истеҳсоли компоненти фаъоли дорусозӣ мушкилоти назаррас эҷод мекунад. Тадқиқоти минбаъда ба беҳтар кардани раванди синтези миёнаравҳои калидии 2a/2b нигаронида шудааст.
Патенти CN114957247A усули тайёр кардани миёнаравҳои калидии 2a/2b-ро тавсиф мекунад: бо истифода аз пайвастагии 3a ҳамчун маводи ибтидоӣ, бо реагенти Люис реаксияи кушодани ҳалқаи стереоселективӣ барои ташкил додани пайвастагии 3b ба амал меояд, ки сипас аз реаксияи Сузуки, муҳофизати силанизатсия, ивазкунӣ ва безараргардонӣ мегузарад, то миёнаравҳои калидии 2b-ро бо ҳосили умумии тақрибан 54% таъмин кунад. Усул дар зер нишон дода шудааст (Расми 5):
Патенти CN116768938A усули тайёр кардани мобайнии калидии 2a-ро тавсиф мекунад: бо истифода аз пайвастагии карбонил (4a) ҳамчун маводи ибтидоӣ, мобайнии 1 бо роҳи барқароркунӣ, муҳофизати TIPS ва реаксия бо 2,3-дифторбромобензол омода карда мешавад. Мобайнии 1 таҳти таъсири катализатори комплекссозии FeⅡ/EDTA реаксияи носимметрии коҳиш-аминизатсияро аз сар мегузаронад ва сипас бо аммиаки обии 20% аммонолизро барои ҳосил кардани мобайнии калидии 2a мегузаронад (Расми 6a).
Дар адабиёти дигар (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), усули тайёр кардани мобайнии калидӣ 2b тавсиф шудааст: бо истифода аз пайвастагии 2 ҳамчун ашёи хом, мобайнии калидӣ 2b тавассути катализи AlⅢ/EDTA ба даст оварда мешавад. Усул чунин аст (Расми 6b):
Патентҳои CN116640811A/CN116083385A усули тайёр кардани миёнаравҳои калидии 2a/2b-ро тавсиф мекунанд: бо истифода аз пайвастагии 1/2 ҳамчун маводи ибтидоӣ, миёнаравҳои калидии хиралии 2a/2b мустақиман тавассути реаксияи якмарҳилаии трансаминаза тавлид мешаванд. Ин раванд на танҳо як марҳилаи кӯтоҳи синтетикӣ дорад, балки инчунин интихоби хиралӣ ва ҳосили миёнаравҳои калидии 2a/2b-ро ба таври назаррас беҳтар мекунад. Ғайр аз ин, усули тайёркунӣ бо шароити сабуки реаксия ва амалиётҳои бехатари пас аз коркард тавсиф мешавад, ки ба талаботи истеҳсоли саноатӣ ҷавобгӯ аст (Расми 7).
Пайвастагии спирти хиралӣ 4b пешгузаштаи миёнаравҳои калидии аминҳои хиралӣ 2a/2b мебошад. Дар айни замон, роҳҳои синтетикии дастраси умум ба ду категория тақсим мешаванд: кимиёвӣ ва хемоферментативӣ.
Дар адабиёт (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), ширкате, ки таҳқиқоти аввалияро анҷом додааст, роҳи синтези 4b-ро тавассути коҳиши асимметрӣ тавсиф кардааст: бо истифода аз диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) ҳамчун маводи ибтидоӣ, 4a-и миёна тавассути сиклизатсия ва декарбоксилизатсияи Дикман ба даст оварда шуд ва сипас пайвастагии спирти киралӣ тавассути коҳиши асимметрӣ бо истифода аз катализатори металлии Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ бо табдили 100% ва ee≥99.9% синтез карда шуд (Расми 8).
Дар аввал, ширкати тадқиқотӣ дар патенти CN102066358B қайд кард, ки пайвастагии дикетон (4a) бо усули ферментативӣ ба 4b табдил дода шудааст, аммо маълумоти мушаххасро дар бораи реаксия ифшо накардааст; баъдтар, дар адабиёт (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) гузориш дода шуд, ки пайвастагии дикетон таҳти катализи кетонредуктаза ES-KRED-119 бо ҳосили реаксия 81% ва арзиши ee 99,2% ба 4b табдил дода шудааст (Расми 9).
Кетон редуктазаи ES-KRED-119, ки дар усули ферментативии дар боло зикршуда истифода шудааст, аз Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd харидорӣ шудааст. Shangke Biopharmaceutical ферментро бо патенти CN202410502187.9 тағйир дод ва консентратсияи субстрат метавонад ба 100 г/л расад.
Редуксияи асимметрии ферментативӣ ба талаботи саноатӣ барои синтези пайвастагиҳои спирти киралӣ (4b) беҳтар мувофиқат мекунад. Тадқиқотҳои минбаъда ба беҳтар кардани катализаторҳо ё скрининг ва беҳсозии редуктазаҳои кетон нигаронида шудаанд, ки дар ин ҷо муфассал баррасӣ карда намешаванд.
[2] ЛИҲИ ДЭВИД К., ФАНГ Й., ЧАН КОЛЛИН ва дигарон. Усули истеҳсоли сиклогептапиридин антагонисти ретсептори CGRP: ИМА 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шивен, Ян Гунчао, Чжан Вэй ва дигарон. Усулҳои синтетикии римегепант ва маҳсулоти миёнаравии он: Чин, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хе Лингюн, Чен Бинхуэй, Ю Ян. Усули тайёр кардани катализатори оҳан ва маҳсулоти миёнаравии римексам: Чин, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Вейканг. Таҳқиқоти пешакӣ оид ба технологияи синтези қисми хиралии фтордори антагонисти ретсептори CGRP Ремегапан тавассути усули аминизатсияи каталитикии асимметрӣ [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Ҳе Лингюн, Чен Бинхуй, Ю Янг. Усули тайёр кардани миёнаравии rimexam: Чин, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ма Юлей, Ҷиао Сюэчен, Ванг Зуцян ва дигарон. Синтези хеле самараноки миёнаравҳои полимерии калидӣ бо истифода аз трансаминазаи тағйирёфта [J]. Таҳқиқот ва рушди равандҳои органикӣ, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дэвид К. Лиҳи, Ю Фан, Лопа В. Десай ва дигарон. Синтези самаранок ва миқёспазири энантиоселективии антагонистҳои CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Раддия: Ин мақола аз Yaozhi.com гирифта шудааст. Тасвирҳо ва матн аз ҷониби муаллифони аслии онҳо ҳифз шудаанд. Ин нусха танҳо барои мақсадҳои иттилоотӣ пешбинӣ шудааст ва нуқтаи назари ин платформаро инъикос намекунад. Агар шумо дар бораи мундариҷа, ҳуқуқи муаллиф ё дигар масъалаҳо савол дошта бошед, лутфан дар ин платформа паём гузоред ва мо онро ҳарчи зудтар ҳал хоҳем кард.
Ҳамаи ҳуқуқҳо маҳфузанд © 2009-2026 YAOZH.COM. Рақами бақайдгирии Вазорати саноат ва технологияҳои иттилоотӣ: ICP10200070-3
Рақами иҷозатнома барои пешниҳоди хизматрасониҳои телекоммуникатсионӣ тавассути Интернет: YuB2-20120028. Шаҳодатномаи тахассусӣ барои пешниҳоди маълумот дар бораи маҳсулоти доруворӣ тавассути Интернет: (Yu)-Commercial-2021-0017
Вебсайтҳои Yaozhi: Yaozhi.com | Yaozhi News | Лекторияи Яожи | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Тахассусҳои ширкат | Бо мо тамос гиред
Ҳамаи ҳуқуқҳо маҳфузанд © 2009-2026 YAOZH.COM. Рақами бақайдгирии Вазорати саноат ва технологияҳои иттилоотӣ: ICP10200070-3
Вақти нашр: 23 январи соли 2026